Target trial emulation

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#  Nuevos paradigmas en inferencial causal para estudios observacionales

.right[L. Paloma Rojas-Saunero MD, PhD

**Departmento de Epidemiología**

---
class: center, middle

![](figs/correlacion-no-implica-causalidad.png)

---
class: center, middle

![](figs/piramidegrade-1.png)
---
## Cambios de paradigma

- **Estudios descriptivos:**
<br>
Nos dan un resumen cuantitativo de alguna características del mundo. Por ej. una prevalencia, visualizaciones.
<br>

- **Estudios de predicción:**
<br>
Nos permite utilizar datos ya medidos para poder predecir un nuevo dato. Por ej. estudios de diagnóstico y scores de pronóstico
<br>

- **Estudios causales:**
<br>
Nos permite utilizar datos para predecir ciertas características en el mundo, si el mundo fuera diferente. Por ej. el efecto de un tratamiento, el efecto de una política de salud, el efecto de una decisión.

.footnote[Miguel A. Hernán, John Hsu & Brian Healy. **_A Second Chance to Get Causal Inference Right: A Classification of Data Science Tasks_**, CHANCE (2019)
]

---

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.right[**El libro del porqué, Judea Pearl**]

---

## Y los estudios de asociación?

- Estudiar la **asociación** entre una exposición y un evento de desenlace no es una pregunta científica.

- Es una pregunta estadística

- Existe por razones históricas

- Encubre la verdadera pregunta de investigación

---
## Preguntas causales

<br>

- Cuál es la efectividad de un tratamiento para prevenir una enfermedad?

- Si le quito las medias a mi bebé, se resfriará?

- Cuál fue el impacto de cerrar las escuelas en la tasa de contagio de COVID19?

- Si trabajo más horas, me subirán el sueldo?

---
class: center, middle

## Repaso de algunos conceptos de inferencia causal

---

### Contrafactual

.middle[.center[Acontecimiento que no ha sucedido en el universo actualmente observable pero que podría haber ocurrido. El acontecimiento contrafactual forma parte de un universo posible, mientras que el acontecimiento actual forma parte del universo observado. ]]

.footnote[_Wikipedia, 2022_]

---

### Notación

- A = 1 si tomé &#x1F48A;

- A = 0 si no tomé &#x274C;&#x1F48A;

- Y = 1 si pasó el dolor de cabeza

- Y = 0 si sigue el dolor de cabeza

- `\(Y^a\)` es el desenlace contrafactual cuando A = a

---

### Efecto causal individual

Empezando por "_Tomar la pastilla quita el dolor de cabeza_ "

<br>

.pull-left[

.center[
Si hubiese tomado &#x1F48A;, no tendría dolor de cabeza.

`\(Y^{a=1} = 1\)`

Si no hubiese tomado &#x1F48A;, seguiría con dolor de cabeza.

`\(Y^{a=0} = 0\)`

]

--
<br>

.pull-right[

<table>
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;"> Persona </th>
   <th style="text-align:right;"> A </th>
   <th style="text-align:right;"> Y </th>
   <th style="text-align:right;"> Ya=1 </th>
   <th style="text-align:right;"> Ya=0 </th>
   <th style="text-align:left;"> Efecto </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Luli </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> Si </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Sergio </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> No </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Ana </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> No </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Joaquín </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> Si </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Camila </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> No </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

**Efecto causal**: `\(Y^{a=1} \neq  Y^{a=0}\)` 
]

---
### El problema fundamental de la inferencia causal

<table>
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;"> Persona </th>
   <th style="text-align:left;"> A </th>
   <th style="text-align:left;"> Y </th>
   <th style="text-align:left;"> Ya=1 </th>
   <th style="text-align:left;"> Ya=0 </th>
   <th style="text-align:left;"> Efecto </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Luli </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Sergio </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Ana </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Joaquín </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Camila </td>
   <td style="text-align:left;"> 0 </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
   <td style="text-align:left;"> 1 </td>
   <td style="text-align:left;"> ? </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

--
<br>

**Efecto causal promedio:** `\(Pr[Y^{a=1} = 1] \neq Pr[Y^{a=0} = 1]\)`

---
### Ensayos clínicos

Experimentos donde se asigna aleatoriamente el tratamiento que recibirá cada participante.

**Ensayo clínico ideal:**

+ No tiene pérdida de seguimieto

+ Adherencia total durante la duración del estudio

+ Doble ciego

**Pasos alineados en el tiempo:**

- Criterios de eligibilidad

- Asignación del tratamiento (aleatorización)

- Inicia el seguimiento para medir el desenlace

???
Counterfactual or potential outcomes, Causal diagrams (e.g., DAGs, SWIGs)
The concept of an “ideal randomized trial” is tied directly to these languages

---
.center[

**Asociación es causalidad!**

![](figs/causalidad_asociacion.png)

]

.footnote[**Hernán MA, Robins JM (2020). Causal Inference: What If**]

???
Under this design, comparing the observed average outcomes under each treatment arm is the Igual as comparing what would have happened had everybody been in one treatment arm versus the other

---
### Emulación del ensayo diana (_target trial emulation_)

![](figs/target_trial.png)
---

### Beneficios

- Ayuda a refinar la pregunta de investigación (AKA _estimand_).

- Permite detectar fuentes de sesgo que pueden ser prevenidas por el diseño o en el análisis.

- Permite ser transparente y explicito sobre los supuestos que conectan los datos observacionales a la pregunta causal.
  
--

- Asegura interpretación clara de los resultados
  
---

### Supuestos de identificación

Nos permiten conectar el mundo contrafactual con el factual.

**Intercambiabilidad:** Medimos todas las otras variables que puedan confundir nuestra asociación?

**Consistencia:** Esta bien definida la variable "tomar la pastilla"?

**Positividad:** Tenemos información en cada combinación de variables?

**Sin interferencia**
  
  
---
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.footnote[Consejo Internacional de Armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano publica publicó un addendum en 2020, sobre _estimandos_.
]

---
class: middle, right

### Estatinas y el riesgo de demencia

Ellen C. Caniglia, L. Paloma Rojas-Saunero,  Saima Hilal, Silvan Licher, Roger Logan, Bruno Stricker, M. Arfan Ikram, Sonja A. Swanson

_Neurology. 2020_

---

.center[<img src= figs/prevalent_user.png width="500" height="450" />]

.footnote[Edouard L. Fu et al. Clinical Kidney Journal. 2020]
???

Frequently, observational studies that don't conceptualize the target trial selfinflict with bias due to time-zero missalignment, or other sources of bias

---
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<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
  <colgroup>
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    <col style="width:320px;"/>
    <col style="width:320px;"/>
  </colgroup>
  <thead>
    
    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
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#ghlfskqpaz thead, #ghlfskqpaz tbody, #ghlfskqpaz tfoot, #ghlfskqpaz tr, #ghlfskqpaz td, #ghlfskqpaz th {
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#ghlfskqpaz .gt_last_grand_summary_row_top {
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#ghlfskqpaz .gt_table_body {
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#ghlfskqpaz .gt_sourcenote {
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  text-indent: 25px;
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</style>
<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
  <colgroup>
    <col style="width:120px;"/>
    <col style="width:320px;"/>
    <col style="width:320px;"/>
  </colgroup>
  <thead>
    
    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">1. Inicia tratamiento con estatinas al inicio del estudio y se mantiene durante el seguimiento a menos que desarrolle una enfermedad severa <br>
     2. Abstenerse de tomar estatinas durante el seguimiento, a menos que surja una enfermedad severa</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
class: even_smaller

<div id="prxpamjuvy" style="padding-left:0px;padding-right:0px;padding-top:10px;padding-bottom:10px;overflow-x:auto;overflow-y:auto;width:auto;height:auto;">
<style>#prxpamjuvy table {
  font-family: system-ui, 'Segoe UI', Roboto, Helvetica, Arial, sans-serif, 'Apple Color Emoji', 'Segoe UI Emoji', 'Segoe UI Symbol', 'Noto Color Emoji';
  -webkit-font-smoothing: antialiased;
  -moz-osx-font-smoothing: grayscale;
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#prxpamjuvy thead, #prxpamjuvy tbody, #prxpamjuvy tfoot, #prxpamjuvy tr, #prxpamjuvy td, #prxpamjuvy th {
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#prxpamjuvy p {
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#prxpamjuvy .gt_table {
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#prxpamjuvy .gt_title {
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#prxpamjuvy .gt_column_spanner_outer {
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  text-transform: inherit;
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#prxpamjuvy .gt_column_spanner_outer:first-child {
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#prxpamjuvy .gt_column_spanner {
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#prxpamjuvy .gt_spanner_row {
  border-bottom-style: hidden;
}

#prxpamjuvy .gt_group_heading {
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  vertical-align: middle;
  text-align: left;
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#prxpamjuvy .gt_empty_group_heading {
  padding: 0.5px;
  color: #333333;
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  font-size: 100%;
  font-weight: initial;
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#prxpamjuvy .gt_from_md > :first-child {
  margin-top: 0;
}

#prxpamjuvy .gt_from_md > :last-child {
  margin-bottom: 0;
}

#prxpamjuvy .gt_row {
  padding-top: 8px;
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  margin: 10px;
  border-top-style: solid;
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  vertical-align: middle;
  overflow-x: hidden;
}

#prxpamjuvy .gt_stub {
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#prxpamjuvy .gt_stub_row_group {
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  vertical-align: top;
}

#prxpamjuvy .gt_row_group_first td {
  border-top-width: 2px;
}

#prxpamjuvy .gt_row_group_first th {
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#prxpamjuvy .gt_summary_row {
  color: #333333;
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#prxpamjuvy .gt_first_summary_row {
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#prxpamjuvy .gt_first_summary_row.thick {
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#prxpamjuvy .gt_last_summary_row {
  padding-top: 8px;
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<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
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  <thead>
    
    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">1. Inicia tratamiento con estatinas al inicio del estudio y se mantiene durante el seguimiento a menos que desarrolle una enfermedad severa <br>
     2. Abstenerse de tomar estatinas durante el seguimiento, a menos que surja una enfermedad severa</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Asignación aleatorizada</b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio dentro de cada estrato de sexo, educación, edad, año calendario, consumo de tabaco, MMSE, IMC, APOE4, factores cardiovasculares</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
class: even_smaller

<div id="fffgozqnit" style="padding-left:0px;padding-right:0px;padding-top:10px;padding-bottom:10px;overflow-x:auto;overflow-y:auto;width:auto;height:auto;">
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#fffgozqnit thead, #fffgozqnit tbody, #fffgozqnit tfoot, #fffgozqnit tr, #fffgozqnit td, #fffgozqnit th {
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</style>
<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
  <colgroup>
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  <thead>
    
    <tr class="gt_col_headings">
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    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">1. Inicia tratamiento con estatinas al inicio del estudio y se mantiene durante el seguimiento a menos que desarrolle una enfermedad severa <br>
     2. Abstenerse de tomar estatinas durante el seguimiento, a menos que surja una enfermedad severa</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Asignación aleatorizada</b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio dentro de cada estrato de sexo, educación, edad, año calendario, consumo de tabaco, MMSE, IMC, APOE4, factores cardiovasculares</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Seguimiento </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Desde el inicio del estudio hasta el dx. de demencia, muerte, pérdida de seguimiento (10 años sin MMSE), o 1ro de Enero, 2015</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
class: even_smaller

<div id="xododbxsbi" style="padding-left:0px;padding-right:0px;padding-top:10px;padding-bottom:10px;overflow-x:auto;overflow-y:auto;width:auto;height:auto;">
<style>#xododbxsbi table {
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#xododbxsbi thead, #xododbxsbi tbody, #xododbxsbi tfoot, #xododbxsbi tr, #xododbxsbi td, #xododbxsbi th {
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</style>
<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
  <colgroup>
    <col style="width:120px;"/>
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    <col style="width:320px;"/>
  </colgroup>
  <thead>
    
    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">1. Inicia tratamiento con estatinas al inicio del estudio y se mantiene durante el seguimiento a menos que desarrolle una enfermedad severa <br>
     2. Abstenerse de tomar estatinas durante el seguimiento, a menos que surja una enfermedad severa</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Asignación aleatorizada</b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio dentro de cada estrato de sexo, educación, edad, año calendario, consumo de tabaco, MMSE, IMC, APOE4, factores cardiovasculares</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Seguimiento </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Desde el inicio del estudio hasta el dx. de demencia, muerte, pérdida de seguimiento (10 años sin MMSE), o 1ro de Enero, 2015</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Desenlace  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Demencia (Muerte como evento de censura) <b></td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
class: even_smaller

<div id="aszuiahbfl" style="padding-left:0px;padding-right:0px;padding-top:10px;padding-bottom:10px;overflow-x:auto;overflow-y:auto;width:auto;height:auto;">
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    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Edad 55 - 80 años, sin prescripción de estatinas en los 2 años previos, libre de demencia, MMSE >=26</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual, excepto que MMSE se midió en los 3 años previos</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">1. Inicia tratamiento con estatinas al inicio del estudio y se mantiene durante el seguimiento a menos que desarrolle una enfermedad severa <br>
     2. Abstenerse de tomar estatinas durante el seguimiento, a menos que surja una enfermedad severa</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Asignación aleatorizada</b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Aleatorización al inicio del estudio dentro de cada estrato de sexo, educación, edad, año calendario, consumo de tabaco, MMSE, IMC, APOE4, factores cardiovasculares</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Seguimiento </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Desde el inicio del estudio hasta el dx. de demencia, muerte, pérdida de seguimiento (10 años sin MMSE), o 1ro de Enero, 2015</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Desenlace  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Demencia (Muerte como evento de censura) <b></td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Contraste causal  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Intención de tratar <br>
    Efecto por protocolo</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---
### Intención de tratar (P1) vs. Por protocolo (P2)

.center[

![](figs/statins.png)
]

**Diferencia del riesgo de demencia a los 10 años:** <br> -0.1% (-2.3%, 1.8%) vs -2.2% (-5.2%, 1.6%)

---

class: middle, right

### Intervenciones hipotéticas para disminuir la presión arterial y el riesgo de ACV y demencia

L. Paloma Rojas-Saunero, Saima Hilal, Eleanor Murray, Roger Logan, M. Arfan Ikram, Sonja A. Swanson

_European Journal of Epidemiology. 2021_

---

class:: smaller

<div id="ljlcltjlzn" style="padding-left:0px;padding-right:0px;padding-top:10px;padding-bottom:10px;overflow-x:auto;overflow-y:auto;width:auto;height:auto;">
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</style>
<table class="gt_table" style="table-layout: fixed;; width: 0px" data-quarto-disable-processing="false" data-quarto-bootstrap="false">
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    <tr class="gt_col_headings">
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Sección &lt;/b&gt;"><b> Sección </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Protocolo del ensayo diana &lt;/b&gt;"><b> Protocolo del ensayo diana </b></th>
      <th class="gt_col_heading gt_columns_bottom_border gt_left" rowspan="1" colspan="1" scope="col" id="&lt;b&gt; Emulación con datos observacionales &lt;/b&gt;"><b> Emulación con datos observacionales </b></th>
    </tr>
  </thead>
  <tbody class="gt_table_body">
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Criterios de inclusión </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">< 80 años, sin deterioro cognitivo, sin historia de ACV o demencia</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual + MMSE > 26 al inicio</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Ramas de tratamiento  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">0. Curso natural (rama de comparación) <br>
    1. Mantener PAS < 120 mmHg <br>
    2. Mantener PAS < 140 mmHg <br>
    3. Reducir PAS en 20% si >140 mmHg <br>
    4. Dejar de fumar <br>
    5. 3 + 4</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Seguimiento </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Desde el año de la primera visita hasta 15 años de seguimiento, o año de ACV/demencia o muerte</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual + simulación de las visitas clínicas</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Desenlace  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">ACV y demencia (Muerte como evento competitivo)</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
    <tr><td headers="<b> Sección </b>" class="gt_row gt_left"><b> Contraste causal  </b></td>
<td headers="<b> Protocolo del ensayo diana </b>" class="gt_row gt_left">Qué observaríamos si todos los participantes hubiesen adherido a su rama asignada por 15 años y que las muertes no sean eliminadas?</td>
<td headers="<b> Emulación con datos observacionales </b>" class="gt_row gt_left">Igual</td></tr>
  </tbody>
  
  
</table>
</div>

---

### Análisis estadístico

.center[**_"Qué observaríamos si todos los participantes hubiesen adherido a la rama asignada (g) por 15 años?_**]

Presencia de confundidores que cambian en el tiempo

.pull-left[<img src= figs/dag1.PNG width="400" height="200" />]

.pull-right[<img src= figs/dag2.PNG width="400" height="200" />]

.footnote[
<br><br>
**A** = PAS, **L** = Confundidores basales y que cambian en el tiepo, **Y** = ACV / Demencia]

---
### Resultados: ACV

.center[

![](figs/stroke_forest.png)

]

---
### Resultados: ACV y muerte

.center[

![](figs/stroke_curves.png)
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### Resultos: Demencia

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![](figs/dementia_forest.png)
]

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### Resultados: Demencia y muerte

.center[
![](figs/dementia_death.png)]

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### Mensaje final

- Si estas pensando en sesgos de confusión o que necesitas "ajustar" por covariables, tienes una pregunta causal.

- Definir una pregunta clara como estimando es esencial para conceptualizar el diseño que la responda.

- Podemos usar la emulación de ensayos diana aún si no hemos medido (o no existe) la intervención de interés.

- Especificar todos los elementos del ensayo diana es un paso esencial para definir el análisis estadístico.

- Es un proceso dinámico, require que entendamos bien los mecanismos de cómo se generan los datos y que los contrastes causales sean informativos.

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![](figs/correlation.png)

La inferencia causal nos permite definir **bajo qué _supuestos_ puedo interpretar mis resultados como causales**

Siempre y cuando la **pregunta de investigación sea clara**.

Diseñemos bien nuestro estudio.

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.right[

###"_Eres más inteligente que tus datos. <br> Los datos no entienden de causas y efectos; las personas sí._"

<br>

**El libro del porqué, Judea Pearl**
]

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### Muchas gracias!

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### Preguntas para la audiencia

- Cuáles son las barreras más importantes para adoptar preguntas causales y aplicar los métodos correspondientes?

- Cómo podemos construir un puente entre métodos novedosos y las investigaciones aplicadas más rápido?