Inferencia causal y tiempo al evento

background-image: url(./figs/erasmus.png)
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## Inferencia causal y tiempo al evento

.right[L. Paloma Rojas-Saunero, MD

**Departamento de Epidemiología**

**Grupo de Inferencia Causal y Neuroepi**]

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## Introducción

- Muchas preguntas de investigación buscan responder:

+ _Cuál es el efecto de una intervención en un evento que puede desarrollarse durante un determinado periodo de seguimiento_.

+ _Cuál es el efecto de una intervención en el tiempo al evento durante un periodo determinado de seguimiento_.

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## Ejemplo

.center[
Cuál es riesgo* de contagio por COVID19 si toda la población recibiera la vacuna, comparado con el riesgo de contagio por COVID19 si toda la población recibiera placebo, a los 60 días de la primera dosis.]

.footnote[Riesgo = _incidencia acumulada_]

---
## De pregunta al parámetro poblacional (_estimand_)

&#x1F489; `\(Pr[Contagio^{vacuna}_{t = 60} = 1]\)`

&#x1F36D; `\(Pr[Contagio^{placebo}_{t = 60} = 1]\)`

**Diferencia de riesgo**:

`\(Pr[Contagio^{vacuna}_{t = 60} = 1]\)` - `\(Pr[Contagio^{placebo}_{t = 60} = 1]\)`

**Razón de riesgo**:

`\(\frac{Pr[Contagio^{vacuna}_{t = 60} = 1]}{Pr[Contagio^{placebo}_{t = 60} = 1]}\)`

---
## Diseño y métodos

- Podemos responder esta pregunta con un ensayo clínico aleatorizado.

- La aleatorización simula dos escenarios contrafactuales (si todos recibieran la vacuna, o todos recibieran placebo)

- En el ensayo ideal (aleatorización perfecta, sin pérdida de seguimiento) podemos responder esta pregunta:
<br>
  1. Contando el número de casos/población en cada rama
<br>
  1. Podemos graficar la incidencia acumulada en varios momentos del seguimiento.
  
---
<br>

.center[ 
 <img src= https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/cms/attachment/4d09f3f9-94cf-4d81-b670-205e8e4db97f/gr2.jpg width="700" />

<br>

El valor estimado representa directamente el parámetro que nos interesaba conocer (_responde a nuestra pregunta de investigación_).

]

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## Refinando la pregunta....

- Recibir una vacuna es una intervención que sólo pasa en un punto determinado del tiempo.

- Cuando hablamos de un medicamento o una conducta (por ej. hacer ejercicio), no es lo mismo:

+ El efecto de la aleatorización (por intención de tratar)
  
  + El efecto de la aleatorización **y adherencia sostenida** durante el seguimiento (por protocolo).

---

## Eventos competitivos

Existen situaciones dónde uno no puede ver el evento de interés porque es precedido por otro evento.

+ El efecto de una droga para prevenir el riesgo de demencia (muerte por otra causa)

+ El efecto de una estrategia de ventilación mecánica en mortalidad en UCI (extubación y alta)

+ El efecto de una droga en el tratamiento de la cirrosis (transplante hepático)

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class: center, middle

### Son eventos que _NO pueden ser evitados_ desde el diseño del estudio

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## Cómo nos cambia la pregunta?

- Cuando existen eventos competitivos, no existe una sola pregunta causal.

- Tenemos al menos dos preguntas (o parámetros poblacionales)

+ Cuál es el riesgo de contagio de COVID19 si toda la población recibiera la vacuna, vs. si recibiera placebo, _a pesar_ del evento competitivo? (**el efecto total**)

--
  + Cuál es el riesgo de contagio de COVID19 si toda la población recibiera la vacuna, vs. si la población recibiera placebo, si pudiesemos _prevenir (o eliminar)_ el evento competitivo? (**el efecto directo**)

.footnote[Otra alternativa común es combinar todos los posibles eventos...más discusión luego]

---
## Efecto total

<br><br>
.pull-left[
<img src="index_files/figure-html/dag2-1.dag2.png" width="504" />
]

.pull-right[
El efecto total incluye las vías causales que son mediadas por la muerte
]

---

## Efecto directo

.pull-left[
<img src="index_files/figure-html/dag3-1.dag3.png" width="504" />
]

.pull-right[

El efecto directo en el evento de interés, si el evento competitivo fuese elimininado
]

---

## Supuestos para identificar el efecto causal (_...de identificabilidad_)

- El _efecto total_ no asume nada en relación al evento competitivo

- El _efecto directo_ asume que el evento competitivo puede ser eliminado
  
  + Bien conocido como el **supuesto de censura independiente** (_independent censoring assumption_)
  
  + Define al evento competitivo como un **_evento de censura_**

--
  + Asumimos que los que tuvieron el evento competitivo hubiesen tenido el mismo riesgo de desarrollar el evento de interés, si no hubiesen tenido ningún evento en un punto determinado del tiempo.
  
---
class: center, middle

## _Censurar_ no es lo mismo que _ignorar_

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## Supuesto de censura independiente

- **Incondicional**: Asumimos que no existen causas compartidas que afectan al evento de interés y al evento competitivo

+ Es un supuesto muy fuerte, si no lo cumplimos introduce sesgo.

- **Condicional**: Asumimos que medimos las causas compartidas y que ambos eventos son independientes si condicionamos por estas variables.

+ Nos permite relajar el supuesto, y si bien no podemos nunca probar que es cierto, es una aproximación más honesta.
  
  + Utilizar información recolectada durante el seguimiento será más informativo que variables recolectadas al inicio del estudio.
  
---
## Métodos

Para el ensayo clínico ideal:

- Efecto total: incidencia acumulada de causa específica o riesgo crudo ( _cause-specific cumulative incidence, function_ ), utiliza el estimador de Aalen-Johanson.

- Efecto directo

+ _Supuesto de censura incondicional_: incidencia acumulada marginal con el estimador de Kaplan Meier
  
  + _Supuesto de censura condicional_: incidencia acumulada marginal ponderada, Kaplan Meier + Ponderador de probabilidad inversa (Inverse probability weighting, IPW)

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## Ejemplo

.pull-left[ 
En un estudio que evalua el efecto de estrogeno vs. placebo en mortalidad por Cancer de Próstata, muerte por otra causa es el evento competitivo

Fuente de datos: https://hbiostat.org/data/repo/prostate.html

]

.pull-right[

<table>
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;"> rx </th>
   <th style="text-align:right;"> death </th>
   <th style="text-align:right;"> n </th>
   <th style="text-align:left;"> prop </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> 5.0 mg estrogen </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 32 </td>
   <td style="text-align:left;"> 26% </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> 5.0 mg estrogen </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 27 </td>
   <td style="text-align:left;"> 22% </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> 5.0 mg estrogen </td>
   <td style="text-align:right;"> 2 </td>
   <td style="text-align:right;"> 66 </td>
   <td style="text-align:left;"> 53% </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> placebo </td>
   <td style="text-align:right;"> 0 </td>
   <td style="text-align:right;"> 32 </td>
   <td style="text-align:left;"> 25% </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> placebo </td>
   <td style="text-align:right;"> 1 </td>
   <td style="text-align:right;"> 37 </td>
   <td style="text-align:left;"> 29% </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> placebo </td>
   <td style="text-align:right;"> 2 </td>
   <td style="text-align:right;"> 58 </td>
   <td style="text-align:left;"> 46% </td>
  </tr>
</tbody>
</table>
]

---

## Ejemplo

---

## Ejemplo
<br><br>

---
class: middle

.pull-left[

![](https://media.giphy.com/media/pgcz9Arntj2Zq/giphy.gif)]

.pull-right[

<br><br><br>
###..._Todo bien Palo pero nosotros usamos datos observacionales!_
]

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class: center, middle

---
Muchas veces buscamos el modelo que se adapta a la complejidad de los datos, pero el resultado es una estimación a un parámetro poblacional distinto del que nos interesaba.

.pull-left[
- Usamos modelo de riesgos proporcionales de Cox para "ajustar" y reportamos Hazard Ratios

- Usamos el modelo de Fine-Gray para "ajustar" y "tomar en cuenta" los eventos competitivos, y reportamos "subdistribution hazard ratios"

]

--
.pull-left[

<br><br><br>
![](./figs/parametro.png)]

---
## El problema adicional de los hazard ratios

.center[
<img src = ./figs/hazards.jpg width="650" />

]

.footnote[
[Stensrud M.S. et al. Limitations of hazard ratios in clinical trials. European Heart Journal. 2019; 40 (17): 1378–1383]()
]

---

## Preguntas causales con datos observacionales

- Podemos traducir todo lo que aprendemos de los ECAs para responder preguntas causales en estudios observacionales.

--
.pull-left[
- Desde el diseño:
  
  + Criterios de elegibilidad
  
  + Exposición 
  
  + Tiempo cero y seguimiento
  
  + El parámetro que nos interesa (ITT, PP, Efecto total, Efecto directo)

]

.pull-right[

![](./figs/supuestos_feliz.png)
]

---

## Cuando hay eventos competitivos

- Riesgo estimado para cada rama
 
- El efecto total

- El efecto directo

- El efecto en el evento competitivo

- Como diferencia de riesgo, riesgo relativo y curvas de incidencia acumulada ponderadas

---

## Supuestos de identificabilidad (parte 2)

**Intercambiabilidad:** Medimos todas las variables confundidoras

**Positividad:** Hay observaciones en cada subgrupo de covariables

**Consistencia:** Intervención (aunque sea hipotética) está bien definida

**Evento competitivo como evento de censura:** supuesto de censura independiente

**Pérdida del seguimiento como evento de censura:** supuesto de censura independiente

---

## Métodos

Para prevenir el sesgo de confusión:

+ Ponderador de probabilidad inversa (Inverse probability weighting, IPW)

**Efecto Directo:** Incidencia acumulada marginal ponderada por el tratamiento, y ponderado por la censura del evento competitivo)

+ Kaplan Meier + IPW

**Efecto total:** Incidencia acumulada de causa específica ponderada

+ Aalen-Johansen + IPW
  
---

## Ejemplo parte 2

.pull-left[
Construimos los ponderados para el tratamiento, en base a las variables confundidoras

<br><br><br><br>
Paquetes de R: `MatchIt` y `cobalt`

]

.pull-right[
<img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-4-1.png" width="504" />
]

---

## Ejemplo parte 2

---

<table>
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;"> efecto </th>
   <th style="text-align:right;"> Placebo </th>
   <th style="text-align:right;"> Progesterona </th>
   <th style="text-align:right;"> Dif. Riesgo </th>
   <th style="text-align:right;"> Riesgo relativo </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> ECA. Total </td>
   <td style="text-align:right;"> 33.99 </td>
   <td style="text-align:right;"> 23.18 </td>
   <td style="text-align:right;"> -10.81 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0.68 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> ECA. Directo (incondicional) </td>
   <td style="text-align:right;"> 53.63 </td>
   <td style="text-align:right;"> 38.06 </td>
   <td style="text-align:right;"> -15.56 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0.71 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> ECA. Directo (Condicional) </td>
   <td style="text-align:right;"> 49.82 </td>
   <td style="text-align:right;"> 37.44 </td>
   <td style="text-align:right;"> -12.38 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0.75 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Obs. Total + IPW </td>
   <td style="text-align:right;"> 36.41 </td>
   <td style="text-align:right;"> 22.48 </td>
   <td style="text-align:right;"> -13.93 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0.62 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Obs. Directo (Condicional) + IPW </td>
   <td style="text-align:right;"> 53.93 </td>
   <td style="text-align:right;"> 35.88 </td>
   <td style="text-align:right;"> -18.05 </td>
   <td style="text-align:right;"> 0.67 </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

---

## En resumen

### Punto 1:

.pull-left[
Nuestra pregunta y diseño puede traducirse en un parámetro poblacional (_estimand_)]

.pull-right[
![](./figs/estimands.JPG)
]

.footnote[
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32893473/
]

---

### Punto 2:

- Si nos interesa el efecto causal y usamos datos observacionales, podemos definir las características del diseño para que se asemejen lo más posible al ensayo clínico (**_target trial emulation_** ).

- Este proceso nos ayuda cuando no tenemos clara si es una pregunta causal o de predicción.

- Al tener todos los puntos del protocolo definidos, se desprende el análisis estadístico.

.footnote[
[Labrecque JA., Swanson S.A.Target trial emulation: teaching epidemiology and beyond. Eur J Epidemiol. 2017](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5550532/)
]

---

### Punto 3:

- La incidencia acumulada, la diferencia de riesgos y el riesgo relativo son más fáciles de interpretar y comunicar para un público diverso.

- Las curvas de incidencia acumulada brindan información relevante que no se puede resumir en un único valor.

- Los hazard ratios son medidas que no se interpretan fácilmente como efecto causal porque están autoinflingidas por un sesgo de selección.

.footnote[
+ [Murray E.J. et al. Patients and investigators prefer measures of absolute risk in subgroups for pragmatic randomized trials. J. Clin. Epidemiol. 2018](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29966732/)
+ [Hernán MA. The hazard of hazard ratios. Epidemiology.2010](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20010207/)
]

---
### Punto 4

- Cuando existen eventos competitivos no hay un sólo efecto causal

+ Efecto total: Su interpretación puede ser complicada si la intervención afecta al evento competitivo.
  
  + Efecto directo: Hay muchas situaciones dónde imaginarse que eliminamos el evento competitivo no tiene sentido.
  
  + Existen nuevas alternativas: _separable effects framework_.
  
.footnote[
+ [Young JG. et al. A causal framework for classical statistical estimands in failure time settings with competing events. Stat. Med. 2010](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31985089/)
+ [Stensrud MJ. et al. Separable Effects for Causal Inference in the Presence of Competing Events. J. Am. Stat. Assoc. 2020](https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/01621459.2020.1765783?journalCode=uasa20)
]

---
class: center, middle

![](https://media.giphy.com/media/XHVmD4RyXgSjd8aUMb/giphy.gif)
---
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### Gracias!